Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche pluridisciplinaire placé sous la tutelle du ministère de l’Enseignement supérieure et de la Recherche. Créé en 1939 et dirigé par des scientifiques, il a pour mission de faire progresser la connaissance et être utile à la société dans le respect des règles d’éthique, de déontologie et d’intégrité scientifique.

Sujet de thèse :
La douleur neuropathique touche 8 % de la population et reste un défi médical à relever. L'administration chronique d'opioïdes est prescrite à 40 % des patients malgré l'apparition d'une tolérance et d'un risque de dépendance. Les récepteurs opioïdes mu médient les propriétés analgésiques et euphoriques des opioïdes, mais ils s'associent également aux récepteurs opioïdes delta pour former des hétéromères. Nous avons observé une augmentation de la co-expression neuronale mu-delta dans le cerveau de la souris dans des conditions neuropathiques et nous avons montré que l'hétéromérisation des récepteurs opioïdes mu et delta modifie la signalisation et le trafic des récepteurs mu en cultures primaires. Cependant, en raison du manque de ligands sélectifs, la distribution dans le système nerveux et le rôle fonctionnel des hétéromères mu-delta restent mal caractérisés. Le développement d'outils sélectifs permettrait donc de faire progresser de manière significative nos connaissances sur les hétéromères mu-delta natifs et d'établir leur pertinence clinique pour le traitement de la douleur neuropathique.
Le travail de doctorat vise à concevoir de nouvelles sondes chimiques pour la détection sélective des hétéromères opioïdes mu-delta en cultures primaires de souris et dans les tissus de souris naïves et neuropathiques. Il s'appuie sur l'expertise en conception et synthèse chimique de molécules pharmacologiques du Laboratoire de Thérapies Innovantes (Dr Frédéric Bihel, équipe Chimiogénomique et Chimie Médicinale, Faculté de Pharmacie, Illkirch) et sur l'expertise en pharmacologie et caractérisation fonctionnelle des récepteurs opioïdes de l'équipe « Opioïdes, Nociception et Douleur » ((Dr Dominique Massotte, INCI).
Les sondes chimiques nouvellement synthétisées seront caractérisées pharmacologiquement en utilisant des récepteurs natifs (profils d'affinité et de sélectivité, propriétés agonistes ou antagonistes de la signalisation dépendante des protéines G ou de la bêta-arrestine). La capacité des sondes à cibler sélectivement les hétéromères mu-delta sera ensuite étudiée par des approches biochimiques et par immunodétection combinée à la microscopie à fluorescence à haute résolution.

Contexte :
Ce projet est soutenu par la MITI (Mission d'Initiatives Transversales et Interdisciplinaires) et le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS, https://www.cnrs.fr). Le CNRS est un institut de recherche de premier plan reconnu mondialement pour son excellence scientifique. Le travail de doctorat sera réalisé sous la co-direction du Dr Dominique Massotte (INCI, Strasbourg, https://https://inci.neuro.unistra.fr/?page_id=10551&lang=en) et du Dr Frédéric Bihel (Faculté de Pharmacie, Illkirch, https://medchem.unistra.fr/). L'Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI) est un laboratoire de recherche du CNRS qui compte environ 130 personnes et qui a un partenariat fort avec
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Le Centre national de la recherche scientifique est l’une des plus importantes institutions publiques au monde : 34 000 femmes et hommes (plus de 1 000 laboratoires et 200 métiers), en partenariat avec les universités et les grandes écoles, y font progresser les connaissances en explorant le vivant, la matière, l’Univers et le fonctionnement des sociétés humaines. Depuis plus de 80 ans, y sont développées des recherches pluri et interdisciplinaires sur tout le territoire national, en Europe et à l’international. Le lien étroit que le CNRS tisse entre ses missions de recherche et le transfert vers la société fait de lui un acteur clé de l’innovation en France et dans le monde. Le partenariat qui le lie avec les entreprises est le socle de sa politique de valorisation et les start-ups issues de ses laboratoires (près de 100 chaque année) témoignent du potentiel économique de ses travaux de recherche.

Contraintes et risques :
Travail réparti entre deux laboratoires
Risques chimiques (par exemple CMR) et biologiques (cultures primaires et lignées cellulaires)
Travail expérimental avec des souris