Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche pluridisciplinaire placé sous la tutelle du ministère de l’Enseignement supérieure et de la Recherche. Créé en 1939 et dirigé par des scientifiques, il a pour mission de faire progresser la connaissance et être utile à la société dans le respect des règles d’éthique, de déontologie et d’intégrité scientifique.

Sujet de thèse :
L’évolution de la résistance aux médicaments chez les pathogènes, tels que les bactéries et les cellules cancéreuses, représente un défi majeur pour la santé publique. Pour concevoir des stratégies efficaces permettant de limiter la propagation de la résistance, il est essentiel de comprendre les processus sous-jacents pendant le traitement. Cependant, même dans des conditions simplifiées en laboratoire, la modélisation de ces dynamiques est mathématiquement complexe. Elle nécessite de prendre explicitement en compte la démographie stochastique des cellules sensibles aux médicaments ainsi que des mutants résistants potentiels, afin de prédire des observables clés, comme la probabilité d’émergence de la résistance ou le nombre de lignées résistantes dans une boîte de Petri.
Les approches actuelles de modélisation de l’évolution de la résistance se divisent en deux catégories principales. Premièrement, les simulations numériques basées sur les individus sont largement utilisées, mais elles sont coûteuses en calcul, afin de simuler l’émergence de mutants rares au sein de grandes populations sensibles. Deuxièmement, les modèles analytiques s’appuient sur deux cadres simplifiés. Les modèles stochastiques, inspirés des travaux fondateurs de Luria et Delbrück, se limitent généralement à deux génotypes (sensible /résistant) et supposent une concentration fixe de médicament au fil du temps. À l’inverse, les modèles en nombre infini de types, reposent typiquement sur le modèle géométrique de Fisher (FGM), intégrant une grande diversité de types de mutants et tenant compte des interactions épistatiques. Cette approche, potentiellement plus réalistes en termes de base génétique de la résistance et implémentant naturellement des environnements (doses) variables, étaient toutefois initialement déterministes et pas spécifiquement adaptés aux pathogènes asexués.
Des travaux récents menés par G. Martin et ses collaborateurs ont comblé l’écart entre ces approches en intégrant le paysage de fitness du FGM dans des modèles stochastiques asexués. Cela a permis d’obtenir des approximations explicites pour des doses fixes de médicament, dans deux régimes de taux de mutation : des taux de mutation faibles, où la résistance découle d’une ou quelques mutations, et des taux de mutation élevés, où les lignées accumulent de nombreuses mutations. Cependant, ces résultats sont limités par leur dépendance à des régimes de mutation extrêmes et par l’absence de limites de diffusion rigoureuses dérivées du processus démographique exact. De plus, l’hypothèse d’un optimum fixe est irréaliste lorsque les concentrations de médicaments varient in vivo (par exemple, chez les patients) et même in vitro, en raison de l’accumulation de défauts cellulaires au fil du temps. Bien que nous ayons développé une approche déterministe pour un optimum mobile arbitraire, celle-ci ne fournit pas les probabilités d’extinction ou de sa
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Contraintes et risques :
aucune