Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche pluridisciplinaire placé sous la tutelle du ministère de l’Enseignement supérieure et de la Recherche. Créé en 1939 et dirigé par des scientifiques, il a pour mission de faire progresser la connaissance et être utile à la société dans le respect des règles d’éthique, de déontologie et d’intégrité scientifique.

Sujet de thèse :
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Titre: Élucidation du mécanisme de l'inhibition de la métalloprotéase BMP1 par son inhibiteur endogène et développement d'une molécule anti-fibrotique

Introduction
BMP1 (Bone Morphogenetic Protein 1) est une métalloprotéase extracellulaire qui joue un rôle essentiel dans l'assemblage de la matrice extracellulaire et l'activation des facteurs de croissance. Elle intervient dans plusieurs processus physiologiques tels que le développement, la croissance et la cicatrisation des plaies cutanées. Cependant, une dérégulation de son activité peut entraîner des troubles pathologiques, notamment des troubles de la cicatrisation (par exemple, plaies chroniques et cicatrices). Le laboratoire de C. Moali s'intéresse à la compréhension des mécanismes de régulation de l'activité de BMP1, aux niveaux moléculaire, cellulaire et tissulaire, dans le but de développer des approches thérapeutiques innovantes pour traiter les troubles de la cicatrisation des plaies.

Contexte
Des travaux antérieurs ont montré que la régulation de la BMP1 repose sur deux protéines principales, PCPE1 et PCPE2, dont les fonctions se recoupent et divergent à la fois. Une différence majeure entre les protéines PCPE est que seule la PCPE2 peut inhiber l'activité protéolytique de BMP1. Cette découverte était inattendue, car PCPE1 et PCPE2 sont très similaires en termes de séquences et de structures.

Objectifs
Les principaux objectifs du projet de doctorat seront (i) d'élucider les bases moléculaires de l'inhibition de BMP1 par PCPE2 et (ii) d'utiliser ces connaissances pour concevoir une molécule anti-fibrotique capable de bloquer la maturation protéolytique du collagène par BMP1.

Méthodologie
Nous utiliserons une approche de sequence swapping entre PCPE1 et PCPE2 afin d'identifier les résidus importants pour la fonction inhibitrice de PCPE2 (biologie moléculaire, tests d'activité, résonance plasmonique de surface). En parallèle, nous tenterons de déterminer la structure du complexe BMP1/PCPE2 par cryo-microscopie électronique, à l'aide de Nanobodies® développés précédemment dans le but de stabiliser les régions flexibles. Enfin, nous utiliserons les informations précédemment acquises pour concevoir un inhibiteur optimisé de BMP1, puissant, stable et spécifique, et testerons son potentiel thérapeutique dans un modèle de cicatrisation cutanée sur puce.

Résultats attendus
Ce projet permettra d'élucider un nouveau mécanisme d'inhibition des protéases et de développer un inhibiteur spécifique et puissant de BMP1 doté de propriétés antifibrotiques.

Compétences attendues pour les candidats:
- Master en biochimie et biologie structurale
- Expérience pratique dans au moins une des techniques suivantes : biologie moléculaire (PCR, clonage), culture de cellules mammifères, purifica
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Le Centre national de la recherche scientifique est l’une des plus importantes institutions publiques au monde : 34 000 femmes et hommes (plus de 1 000 laboratoires et 200 métiers), en partenariat avec les universités et les grandes écoles, y font progresser les connaissances en explorant le vivant, la matière, l’Univers et le fonctionnement des sociétés humaines. Depuis plus de 80 ans, y sont développées des recherches pluri et interdisciplinaires sur tout le territoire national, en Europe et à l’international. Le lien étroit que le CNRS tisse entre ses missions de recherche et le transfert vers la société fait de lui un acteur clé de l’innovation en France et dans le monde. Le partenariat qui le lie avec les entreprises est le socle de sa politique de valorisation et les start-ups issues de ses laboratoires (près de 100 chaque année) témoignent du potentiel économique de ses travaux de recherche.

Contraintes et risques :
Les candidats ne doivent pas avoir résidé ou exercé leur activité principale (travail, études, etc.) dans le pays de l'établissement d'accueil pendant plus de 12 mois au cours des 36 mois précédant leur date de recrutement.
Le candidat sélectionné travaillera dans des laboratoires BSL2 et avec des produits chimiques de laboratoire. Les équipements de protection individuelle seront fournis par les laboratoires d'accueil.