Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche pluridisciplinaire placé sous la tutelle du ministère de l’Enseignement supérieure et de la Recherche. Créé en 1939 et dirigé par des scientifiques, il a pour mission de faire progresser la connaissance et être utile à la société dans le respect des règles d’éthique, de déontologie et d’intégrité scientifique.

Sujet de thèse :
Le projet de thèse proposé se situe à la croisée de l’épigénétique, de la génétique, de la régulation génomique, de l’inactivation du chromosome X et de l’immunologie (réponse immunitaire, biais de sexe en immunologie, auto-immunité).
Les différences entre les sexes au niveau des réponses immunitaires contribuent à une protection antivirale plus forte chez les femmes, mais augmentent également leur susceptibilité à certaines maladies auto-immunes. Au-delà des hormones sexuelles, le dosage du chromosome X joue un rôle clé. Alors que l’inactivation de l’un des chromosomes X (appelée XCI, pour « inactivation du chromosome X ») égalise l’expression de la plupart des gènes liés au chromosome X dans les cellules femelles, ce processus est en réalité incomplet, permettant à 15 à 25 % des gènes du X de rester actifs. En particulier, le gène immunitaire Tlr7, codant un récepteur qui détecte les ARNs viraux mais peut favoriser une auto-immunité sévère lorsqu’il est surexprimé, échappe à l’XCI dans plusieurs cellules immunitaires femelles. Les mécanismes contrôlant l’XCI ou l’échappement de certains gènes à ce processus restent mal compris, notamment la question de savoir si les cellules immunitaires développent de manière générale un état de chromatine plus permissif sur leur chromosome X inactif.
L’objectif de ce projet de thèse est de décrire la stabilité de la chromatine et le profil transcriptomique du chromosome X inactif, ainsi que d’identifier les mécanismes régissant l’XCI ou son échappement dans les cellules immunitaires. Le projet combinera l’utilisation de différents modèles murins, de cultures de cellules primaires, d’analyses unicellulaires et à haut débit (notamment immunomarquages, hybridations in situ, cytométrie en flux, CUT&Tag, RNA-seq, Hi-C…), afin de i) définir le profil transcriptomique et épigénétique du chromosome X inactif (Xi), ii) déterminer la stabilité de l’état de la chromatine du Xi et iii) identifier les régulateurs de la chromatine impliqués dans l’échappement à l’XCI dans les macrophages alvéolaires.

Profil recherché :
Étudiant titulaire d’un Master 2 en biologie, génétique, épigénétique ou biologie moléculaire. Des connaissances en immunologie seraient un atout.

Compétences clés :
• Autonomie, souci du détail, dévouement, motivation, curiosité
• Capacités d’analyse et de synthèse
• Adaptabilité, créativité, aptitudes à la communication
• Anglais scientifique (écrit et oral)

Contexte :
Ce projet de thèse sera co-encadré par le Dr Katia Ancelin et le Dr Julie Chaumeil, au sein de l’équipe « Épigénétique et fonctions nucléaires dans les maladies humaines » (dirigée par le Dr Benoît Miotto et le Dr Julie Chaumeil), avec le soutien des autres membres de l’équipe et en étroite collaboration avec deux laboratoires situés à Toulouse et à Bordeaux. L'équipe fait partie du département « Plasticité cellulaire et reproduction » de l'Institut Cochin, l'un des plu
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Le Centre national de la recherche scientifique est l’une des plus importantes institutions publiques au monde : 34 000 femmes et hommes (plus de 1 000 laboratoires et 200 métiers), en partenariat avec les universités et les grandes écoles, y font progresser les connaissances en explorant le vivant, la matière, l’Univers et le fonctionnement des sociétés humaines. Depuis plus de 80 ans, y sont développées des recherches pluri et interdisciplinaires sur tout le territoire national, en Europe et à l’international. Le lien étroit que le CNRS tisse entre ses missions de recherche et le transfert vers la société fait de lui un acteur clé de l’innovation en France et dans le monde. Le partenariat qui le lie avec les entreprises est le socle de sa politique de valorisation et les start-ups issues de ses laboratoires (près de 100 chaque année) témoignent du potentiel économique de ses travaux de recherche.

Contraintes et risques :
Les approches expérimentales nécessitent un travail intensif de culture de cellules primaires et d'expérimentation animale, ce qui peut parfois impliquer de travailler en dehors des horaires habituels (week-ends, plages horaires matinales ou tardives). Le doctorant devra suivre une formation à l'expérimentation animale.