Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche pluridisciplinaire placé sous la tutelle du ministère de l’Enseignement supérieure et de la Recherche. Créé en 1939 et dirigé par des scientifiques, il a pour mission de faire progresser la connaissance et être utile à la société dans le respect des règles d’éthique, de déontologie et d’intégrité scientifique.

Sujet de thèse :
Modulation thérapeutique des ARN non codants dans les pathologies prolifératives : applications dans le cancer du poumon et la fibrose rénale.
Les ARN non codants (ARNnc) jouent un rôle central dans la régulation de l’expression génique et dans de nombreux processus cellulaires et moléculaires. Leur dérégulation est impliquée dans diverses pathologies. Ce projet de thèse propose d’explorer l’intérêt de leur ciblage thérapeutique dans deux contextes : le cancer pulmonaire et la fibrose rénale.

Axe 1 : Ciblage de miR-24-3p dans les adénocarcinomes pulmonaires et résensibilisation au cisplatine
Les microARN (miARN) constituent une classe de petits ARN non codants régulateurs de l’expression génique. Certains miARN jouent un rôle central dans la tumorigenèse en agissant comme oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur. Nos travaux préliminaires ont montré que l’inhibition de miR-24-3p par des oligonucléotides antisens (ASO) dans des cellules d’adénocarcinome pulmonaire permet de restaurer l’apoptose et la sensibilité au cisplatine. Ces données suggèrent ainsi que le ciblage de ce miARN pourrait représenter une stratégie thérapeutique pertinente dans les cancers bronchopulmonaires. Pour évaluer le potentiel thérapeutique et la tolérance rénale de cette approche, nous proposons de tester l’effet pharmacologique de ce type d’inhibiteurs dans un modèle murin d’adénocarcinome pulmonaire (modèle CCSPCre-LSL-KrasG12D). Au total, ces travaux permettront de mieux comprendre le rôle des miARN dans la biologie du cancer et pourraient déboucher à terme sur le développement de nouvelles molécules anti-cancéreuses.

Axe 2 : Ciblage du long ARN DNM3OS dans la fibrose rénale
Le syndrome d'Alport (SA) est une maladie rénale héréditaire, caractérisée par des anomalies de la membrane basale glomérulaire dues à des mutations affectant le collagène IV. Cette pathologie entraîne une fibrose progressive, menant souvent à une insuffisance rénale terminale. Notre projet propose une approche innovante visant à bloquer ou ralentir la fibrose rénale en ciblant le long ARN non codant DNM3OS, un régulateur clé de l'activation des myofibroblastes induite par le TGF-β. Les approches envisagées comprennent : (1) Modèle murin préclinique, la lignée col4a3-/-, mimant les caractéristiques du SA, pour évaluer l’effet de l’inhibition de DNM3OS sur la progression de la maladie, (2) Modèles cellulaires permettant de décortiquer les voies de signalisation et les mécanismes moléculaires sous-tendant l’effet du ciblage de DNM3OS, (3) Échantillons de patients atteints du syndrome d’Alport permettant d’évaluer la pertinence clinique du ciblage de DNM3OS. Ce projet permettra de clarifier le rôle de DNM3OS dans la fibrose rénale associée au SA et d’ouvrir la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique.

Contexte :
Les travaux se dérouleront au Laboratoire Canther (UMR 9020 CNRS – U1277 Inserm) à Lille. Le laboratoire est associ
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Contraintes et risques :
De courts voyages en France et à l'étranger sont à prévoir pour les conférences et les collaborations.