Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche pluridisciplinaire placé sous la tutelle du ministère de l’Enseignement supérieure et de la Recherche. Créé en 1939 et dirigé par des scientifiques, il a pour mission de faire progresser la connaissance et être utile à la société dans le respect des règles d’éthique, de déontologie et d’intégrité scientifique.

Sujet de thèse :
L’objectif de cette thèse est de développer de nouvelles stratégies pour la découverte d’antibiotiques en combinant un modèle graphique du ribosome avec des techniques avancées d’intelligence artificielle afin d’identifier des vulnérabilités structurales, puis de les valider expérimentalement à l’aide d’oligonucléotides antisens (ASO) et de la cryo-microscopie électronique (cryo-EM).
Ce projet interdisciplinaire s’inscrit à l’interface entre la science des données, l’intelligence artificielle, la microbiologie et la biologie structurale, et associe des volets de modélisation computationnelle et de validation expérimentale.
La première phase (mois 1 à 6) sera consacrée à la construction d’un modèle bayésien permettant de classer les cibles potentielles pour les ASO. Bien qu’une base de données de structures graphiques du ribosome existe déjà, des informations biologiques complémentaires — telles que la conservation des nucléotides, l’implication dans des mutations de résistance, et les sites de liaison aux antibiotiques — seront intégrées sous forme de prioris informés dans un cadre bayésien à complexité pénalisée. Cette approche permettra de générer une liste priorisée de sites vulnérables du ribosome pouvant être ciblés par des ASO.
Dans une deuxième phase (mois 7 à 12), l’étudiant rejoindra le laboratoire de biologie pour se former aux techniques expérimentales, aux tests in vitro des ASO, ainsi qu’à la préparation d’échantillons pour la cryo-EM. L’efficacité des ASO sera évaluée à l’aide du système de traduction in vitro PURExpress, avec l’expression de la GFP comme indicateur. L’interaction entre les ASO sélectionnés et les sous-unités ribosomiques purifiées sera analysée par des méthodes biochimiques et biophysiques (par exemple, co-sédimentation, anisotropie de fluorescence). Les premières cibles identifiées par le modèle bayésien seront testées au laboratoire.
Les étapes suivantes dépendront des résultats obtenus. En cas de résultats prometteurs, l’étudiant mènera une caractérisation structurale plus approfondie par cryo-EM, avec le soutien du centre CIMEX (Centre Interdisciplinaire de Microscopie Électronique de l’École polytechnique), auquel les laboratoires d’accueil ont un accès privilégié.
Une fois ce premier jeu de cibles pleinement exploré, une seconde phase de prédiction (à partir de mois 19), de conception d’ASO et de tests expérimentaux sera engagée. Durant la troisième année, l’étudiant reviendra à la modélisation pour développer des modèles génératifs (par exemple des autoencodeurs variationnels ou des réseaux de neurones graphiques), afin de généraliser et enrichir la méthodologie à partir des connaissances acquises tout au long du projet.
Contexte :
La thèse sera réalisée en co-tutelle entre le Laboratoire de Physique des Interfaces et des Couches Minces (LPICM-UMR 7647) et le laboratoire de Biologie Structurale de la Cellule (BIOC, UMR7654), situés à proxi
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Contraintes et risques :